Transplante hepático com febre amarela

Procedimento, inédito no mundo, foi realizado com sucesso em dezembro último no Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da USP

Luiz Augusto Carneiro D’Albuquerque, Alice T. W. Song e Rodrigo Bronze de Martino*

A Insuficiência Hepática Aguda Grave (IHAG) é uma síndrome clínica rara na qual ocorre rápida deterioração da função hepática, alteração do nível de consciência devido à encefalopatia hepática e coagulopatia em indivíduos sem doença hepática conhecida. Acometendo cerca de 1-6 casos/milhão de pessoas/ano, essa afecção apresenta alta mortalidade e custo hospitalar. A IHAG atinge, usualmente, pessoas jovens. e antes do advento do transplante as séries mostravam sobrevida menor do que 15%. Trata-se de um dos grandes desafios da hepatologia e da medicina intensiva devido à sua alta complexidade e acometimento de múltiplos órgãos e sistemas. A participação do transplante de fígado nesse contexto é decisiva. Atualmente, a sobrevida, incluindo aqueles com o transplante, passa de 65% em 1 ano, e essa condição corresponde a
4-7% das indicações de transplante ortotópico de fígado (TOF).

Definição

A IHAG foi descrita primeiramente por Trey e col, em 1970, como uma doença reversível, resultado de uma lesão hepática grave, com aparecimento de encefalopatia dentro de 8 semanas do início dos sintomas. Atualmente, é definida como uma síndrome caracterizada pela rápida deterioração da função hepática, clinicamente representada pelo surgimento de encefalopatia no período de até 26 semanas do início da icterícia, associada a coagulopatia, em pacientes sem história pregressa de hepatopatia.

Aspecto macroscópico de fígado acometido por IHAG, durante transplante de fígado

Classificação

A síndrome foi classificada em 1993 por O’Grady e cols. de acordo com o intervalo
entre o início da icterícia e o surgimento da encefalopatia: falência hepática hiperaguda
(intervalo dentro de 7 dias), aguda (intervalo entre 8 a 28 dias) e subaguda (intervalo
entre 5 a 12 semanas). Desenvolvimento da encefalopatia com intervalo maior do que
28 semanas caracteriza doença hepática crônica. Essa classificação tem importância clínica por apresentar correlação direta com o prognóstico do paciente quando não submetido ao TOF, além de poder auxiliar na identificação da etiologia e prováveis complicações. A forma hiperaguda normalmente cursa com alteração muito importante de coagulação, marcante aumento de transaminases e pouca elevação de bilirrubina. Já a forma subaguda tem alteração menor de transaminases e coagulopatia, com icterícia mais acentuada. As formas aguda e hiperaguda têm maior chance de recuperação do quadro, embora cursem com maior falência de outros órgãos e hipertensão intracraniana devido a edema cerebral. Por outro lado, a forma subaguda, embora com quadro mais insidioso, traz maior preocupação infecciosa e tem prognóstico ainda mais reservado.

Epidemiologia e Etiologia

A IHAG pode se desenvolver por várias razões. A busca pelo agente etiológico é importante pois tem valor prognóstico e implica em estratégias do tratamento. Entres as causas mais frequentes no mundo estão: infecções virais, hepatites medicamentosas (especialmente por paracetamol) e reação idiossincrática a drogas. Outras causas importantes, menos frequentes, incluem: hepatite autoimune, hepatite isquêmica, Síndrome de Budd-Chiari, infiltração maligna maciça do fígado (metástese, leucemia e linfoma), lesões hepáticas relacionadas a gravidez e trauma hepático. Todavia, em muitos casos a etiologia não é estabelecida.

A prevalência das diferentes etiologias varia de acordo com a região geográfica e tem
mudado ao longo dos anos. As infecções virais predominam em países em desenvolvimento, principalmente as hepatites A, B e E, enquanto nos EUA e no oeste europeu observa-se o predomínio das hepatites medicamentosas.

As doenças virais podem ser causadas pelos seguintes vírus: hepatite (A, B, C, D e E), herpes simples 1 e 2, herpes zoster, Epstein-Barr e citomegalusvírus (CMV). O vírus da hepatite B é causa viral mais comum de IHAG, porém esta apresentação ocorre apenas em 0,2-4% dos papacientes infectados. De forma semelhante, apenas 0,1% dos pacientes infectados pelo vírus da hepatite A desenvolverá IHAG.

A hepatite medicamentosa corresponde a aproximadamente 45% dos casos e pode ser
idiossincrática ou por hepatotoxicidade intrínseca. As reações idiossincráticas ocorrem dentro dos primeiros 6 meses após o início da medicação na maioria dos casos. O paracetamol é o agente medicamentoso mais comum nos EUA e Europa. A gravidade da lesão hepática induzida está diretamente relacionada a quantidade ingerida. Fatores de risco relacionados ao desenvolvimento da IHAG induzida pelo paracetamol são: desnutrição, uso de álcool, obesidade, presença de disfunção renal/hepática e uso de medicações indutoras do citocromo P-450. A lista de medicamentos e outros agentes capazes de induzir IHAG é extensa. Em nosso meio vale mencionar anti-hipertensivos
com metildopa, antituberculostáticos, antinflamatórios e antitireoidianos.

Tratamento

O tratamento do paciente em IHAG é complexo e deve ser conduzido em centros de referência, preferencialmente centros onde funcione programa de transplante de fígado.

Trata-se de paciente com perda da função hepática aguda, com resposta sistêmica inflamatória exacerbada e que, frequentemente, evolui para falência de múltiplos órgãos. O manejo consiste em terapia de suporte intensivo com atenção para correção de distúrbios e suporte neurológico (sedação, analgesia, tratamento da encefalopatia e da hipertensão intracraniana); pulmonar; hemodinâmico/cardiovascular, infeccioso, renal, nutricional, metabólico, endocrinológico e hematológico.

Alguns agentes etiológicos possuem tratamento específico e/ou antídoto, podendo limitar a gravidade da lesão hepática e prevenir ou interromper a progressão para disfunção de múltiplos órgãos. O tratamento deve ser iniciado assim que o agente é identificado, com necessidade de reavaliações periódicas da função hepática, uma vez que o paciente pode piorar de forma abrupta perdendo assim a “janela terapêutica” para o transplante.

O transplante de fígado

O advento do transplante de fígado foi o tratamento com maior impacto na sobrevida
dos doentes com IHAG. A seleção dos pacientes candidatos ao transplante depende
de boa avaliação dos preditores de gravidade daqueles sem o tratamento, mas também
do potencial de sobrevida após o transplante. Pacientes doentes demais para o tratamento não devem ser levados a um transplante de caráter fútil sem qualquer chance de sobrevida e descarte de um bem raro, o órgão, que impacta em aumento da mortalidade em lista de transplante.

A indicação de TOF na IHAG é baseada em critérios clínicos e laboratoriais. A criação desses critérios teve como objetivo selecionar aqueles pacientes em que a regeneração hepática é incapaz de produzir massa hepatocitária suficiente para suprir as necessidades metabólicas, necessitando de um novo órgão.

Existem, hoje, no mundo inúmeros critérios de indicação de TOF na IHAG. Os mais utilizados são o do King’s College Hospital, Londres, e de Clichy-Villejuif, Paris (ver tabelas na página 19), validados através de séries de casos e metanálises. Em ambos os centros, a indicação do TOF é baseada em critérios que predizem uma sobrevida inferior a 20% com o tratamento clínico.

Os resultados do transplante de fígado na IHAG são pouco inferiores em relação ao resultado desse procedimento nos pacientes crônicos de lista. A particularidade do TOF na IHAG é que se trata de um procedimento em caráter de emergência, em paciente frequentemente com necessidade de suporte hemodinâmico e falência de múltiplos órgãos.

Os doentes normalmente têm situação prioritária na alocação do enxerto e, habitualmente, conseguem ser contemplados após 72 horas após a priorização concedida, em muitos países e mesmo em nosso meio. Devido ao caráter de urgência, o uso de doadores com critérios estendidos como idade avançada e/ou fígados esteatóticos é frequente, mas conforme já fora demonstrado, isso tem impacto deletério na sobrevida e nos resultados pós transplante. 

Febre amarela

Desde dezembro de 2016, a região sudeste do Brasil vem sofrendo uma epidemia de febre amarela silvestre que se iniciou em Minas Gerais e, em dezembro de 2017, atingiu os municípios vizinhos da cidade de São Paulo, principalmente em Mairiporã, com disseminação para o litoral e Vale do Paraíba. De acordo com dados do Centro de Vigilância Epidemiológica do Estado de São Paulo, ocorreram 1.266 casos confirmados, com 415 óbitos.

Um dos primeiros casos suspeitos foi transferido ao Hospital das Clínicas da FMUSP em dezembro de 2017, por hepatite fulminante, sendo o diagnóstico de febre amarela confirmado após a sua chegada. Diante da gravidade do caso e suspeita de a falência hepática ser de grande peso para os acometimentos sistêmicos da paciente, foi indicado o transplante hepático, sendo realizado no dia 30 de dezembro, com sucesso.
Um marco inédito mundial, já que nenhum caso de transplante de fígado por febre amarela havia sido doravante descrito.

Critério de Clichy-Villejuif

Encefalopatia hepática grau 3 ou 4 associado a:
- Fator V < 20% em< 30 anos ou
- Fator V < 30% em> 30 anos

De acordo com fluxos de encaminhamento estabelecidos, casos graves foram transferidos ao Hospital das Clínicas da FMUSP e, graças ao esforço de uma equipe multidisciplinar, estratégias inovadoras assistenciais foram implementadas na tentativa de amenizar a situação dramática da epidemia.

O procedimento foi realizado em 7 pacientes num contexto de febre amarela grave, com sobrevida de 3 pacientes, sendo que 2 já receberam alta hospitalar. De acordo com as estatísticas dos casos atendidos, sabe-se que esses pacientes teriam certamente evoluído a óbito caso não tivessem sido transplantados. Dado o pioneirismo do procedimento, algumas questões ainda estão em fase de investigação, tais como as indicações e contraindicações precisas de transplante nesse contexto.

Referências

1. Trey C, Davidson CS. The management of fulminant hepatic failure. Prog Liver Dis. 1970;3:282-98.
2. O’Grady JG, Schalm SW, Williams R. Acute liver failure: redefining the syndromes. Lancet. 1993 Jul 31;342(8866):273-5.
3. Bernal W, Auzinger G, Wendon J. Prognostic utility of the bilirubin lactate and etiology score. Clin Gastroenterol Hepatol. 2009 Feb;7(2):249
4. O’Grady JG, Alexander GJ, Hayllar KM, Williams R. Early indicators of prognosis in fulminant hepatic failure. Gastroenterology. 1989 Aug;97(2):439-45.
5. Bernuau J, Goudeau A, Poynard T, Dubois F, Lesage G, Yvonnet B, et al. Multivariate analysis of prognostic factors in fulminant hepatitis B. Hepatology. 1986 Jul -Aug;6(4):648-51.
6. European Association for the Study of the Liver. EASL 2017 Clinical Practice Guidelines on the management of acute (fulminant) liver failure. J Hepatol 2017;66:1047–81
7. Ministério da Saúde, 2018. Monitoramento da Situação Epidemiológica da Febre Amarela no Brasil. Disponível em http://portalarquivos2.saude.gov. br/images/pdf/2018/maio/18/Informe-FA-26.pdf. Acesso em 30 de maio de 2018.

*Luiz Augusto Carneiro D’Albuquerque é diretor e
professor titular da Divisão de Transplantes do Aparelho
Digestivo do HCFMUSP
Alice T. W. Song é médica infectologista da Divisão
de Transplantes do Aparelho Digestivo do Hospital
das Clínicas da FMUSP
Rodrigo Bronze de Martino é médico assistente da
Divisão de Transplantes do Aparelho Digestivo do
Hospital das Clínicas da FMUSP