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DOS S I Ê : | VANGUARDA 28 • SER MÉDICO pós pouco mais de três me- ses de pandemia da Covid-19, poucas certezas existem em termos de tratamento efetivo con- tra o SARS-CoV-2. O suporte avan- çado de vida em unidade de terapia intensiva e outras medidas clínicas adjuvantes indiretas têm forte re- lação com redução da mortalidade e com outros desfechos benéficos. Porém, em termos de medicações ou estratégias de tratamento dire- tamente relacionadas a efeito anti- viral ou redução da agressão fisio- patológica, ainda não há evidências em ensaios clínicos que permitam extrapolar o benefício de qualquer estratégia em larga escala. O apelo humanitário e político que os mais de 100 mil óbitos em todo o mundo causam nesse mo- mento, no sentido de uma solução terapêutica, é gigantesco, mas, como médicos que respeitam as evidências científicas, temos que nos manter céticos em relação a estudos que possam conter falhas metodológicas. Também é neces- sáriomuito cuidado emprescrever tratamentos off-label (sem indica- ção em bula) de forma compassiva. Por outro lado, diante de pa- cientes moderados ou graves de Covid-19, o médico tem a prer- rogativa, nesse momento de in- certeza científica, de lançar mão da avaliação individual da relação custo-benefício em cada caso e indicar drogas ou estratégias em que o potencial efeito benéfico seja maior que os eventuais efeitos adversos, desde que o indivíduo (ou responsável) esteja de acordo. Em termos de tratamento, ide- almente esse é o momento de realizar ensaios clínicos que pos- sam objetivamente evidenciar os potenciais benefícios e/ou even- tos adversos de estratégias que se colocam como promissoras, com a finalidade de evitar o empirismo nesse momento tão crucial para a medicina. Como bem reflete o colega André Kalil, “a combinação rápida e simultânea de tratamento de suporte e ensaios clínicos ran- domizados é a única solução para se encontrar um tratamento efe- tivo e seguro contra a Covid-19, e outras futuras epidemias”¹. Neste momento, o número de ensaios clínicos que avaliam tra- tamentos para Covid-19 passa de 300. Alguns deles envolvem dro- gas que têm como alvo molécu- las envolvidas no mecanismo de entrada do vírus na célula hos- pedeira e sua replicação. Assim, faz-se necessário detalhar bre- vemente esse processo. CICLO DE REPLICAÇÃO A etapa inicial da ação do SARS- -CoV-2 sobre a célula hospedeira é sua ligação a ela, em que sua prote- ína Spike (S) se liga ao receptor da enzima conversora de angiotensi- na 2 (ECA2). A seguir, o vírus pene- tra na célula através de endosso- mos, processo que é facilitado por uma reação de priming da proteína S viral por uma proteína celular, a protease transmembrana, serina 2 (TMPRSS2). O genoma viral é, então, traduzido a poliproteínas dentro da célula, que são clivadas, formando proteínas virais não es- truturais. Entre elas, está a RNA polimerase viral, que inicia o pro- cesso de replicação do material ge- Alexandre Naime Barbosa, Edoardo Filippo de Queiroz Vattimo e Sérgio Cimerman* Potenciais estratégias terapêuticas a SER MÉDICO • 29 nético viral, gerando novas cópias de RNA. Proteínas estruturais do vírus também são produzidas, in- cluindo a proteína S e o nucleocap- sídeo. As novas cópias do genoma e de proteínas estruturais virais são usadas para a montagem de novos vírions maduros dentro do retículo endoplasmático e do complexo de Golgi da célula hospedeira. Por fim, os novos vírions saem da célula por exocitose e estão prontos para in- fectar outras células. Os potenciais tratamentos far- macológicos para Covid-19 em estudo têm como alvo algumas das etapas desse ciclo, cuja repre- sentação pode ser vista na Figura 1, bem como exemplos de drogas estudadas, também descritas em maiores detalhes a seguir. PRINCIPAIS DROGAS EM ESTUDO 1. Cloroquina e hidroxocloroquina Até o presente momento, as evi- dências científicas em prol do uso de cloroquina e hidroxocloroquina (com ou sem azitromicina) em pa- cientes com Covid-19 não supor- tam a indicação fora do contexto de ensaios clínicos, pois mesmo os estudos publicados com algu- [1] EDOARDO VATTIMO/BIORENDER ma qualidade metodológica apre- sentam limitações em demonstrar inequivocamente benefícios reais aos indivíduos incluídos. O mecanismo de ação proposto para essas drogas é o bloqueio da entrada do SARS-CoV-2 através de diversos mecanismos ainda pouco claros, em especial, a diminuição do pH de endossomos. Ademais, ambas as drogas possuem efeitos imunomodulatórios, motivo pelo qual são utilizadas para tratar do- enças reumatológicas. O efeito antiviral in vitro da clo- roquina foi demonstrado no pas- Figura 1. Mecanismo de replicação do SARS-CoV-2, potenciais alvos terapêuticos e seus respectivos fármacos em estudo Tradução das proteínas estruturais virais 6 Nucleocapsídeo Ligação do vírus ao receptor ECA2, ativação da proteína S pela proteína celular TMPRSS2 e entrada por fusão com a membrana e endocitose Receptor ECA2 Citoplasma SARS-CoV-2 Ribossomo Tradução da proteína polimerase viral Genoma viral (RNA sentido +) RNA Polimerase viral Replicação do RNA viral Liberação do genoma viral 1 2 3 4 5 7 8 9 Genoma viral (RNA sentido –) Spike (S) Membrana (M) Envelope (E) Formação de vírion maduro Proteínas S, E e M combinam com nucleocapsídeo Exocitose RE Nucleocapsídeo (N) Replicação do genoma viral S E M N Virus dentro de vesícula secretória RNAs genômico e subgenômico (+ sense) Genoma viral Transcrição subgenômica N no citoplasma S, M e E na membrana do retículo endoplasmático Compartimento intermediário RE-Complexo de Golgi Protease transmembrana, serina 2 (TMPRSS2) Alvo: interação proteína S com receptor ECA 2 Inibe fusão do envelope viral com membrana da célula Arbidol Inibe proteína TMPRSS2 Inibe entrada do vírus na célula Mesilato de camostato Inibição da RNA Polimerase viral Remdesivir Favipiravir Ribavirina Inibem protease que cliva polipeptídeo precursor da RNA polimerase viral Lopinavir Darunavir Macrófago Inibem a entrada do vírus na célula e endocitose por múltiplos mecanismos Efeitos imunomodulatórios Cloroquina Hidroxicloroquina IL-6 Receptor solúvel de IL-6 Inibem ativação do receptor solúvel de IL-6 Tocilizumab Sarilumab