Avshalom Caspi

Caspi e Jair Madri durante a entrevista em Londres 

“Talvez as pesquisas ou descobertas de genes tenham de levar em consideração o ambiente, mais do que têm feito hoje”

Por Jair Mari

Avshalom Caspi é um proeminente pesquisador do Centro de Pesquisa em Psiquiatria Genética, Social e do Desenvolvimento do renomado Instituto de Psiquiatria de Londres, no Reino Unido. Formado em Psicologia Infantil pela Universidade Cornell, nos Estados Unidos, ocupou seu primeiro cargo acadêmico em nada menos do que a Universidade de Harvard, transferindo-se, depois, para a Universidade de Wiscosin. Uma curiosidade: seus pais mudaram-se para o Brasil quando ele era criança. “Moramos no Brasil por três anos. Apesar do hebraico ser meu idioma natal, o português foi minha primeira língua. Ainda falo um ‘português infantil’ mas, infelizmente, não preservei a língua”, comentou. 

Hoje Caspi dedica-se ao estudo das interações gene-ambientais em doenças psiquiátricas e vem obtendo resultados reveladores, com desdobramentos importantes para a medicina. O professor do Departamento de Psiquiatria da Universidade Federal de São Paulo (Unifesp), Jair Mari, teve a oportunidade de conhecer o laboratório de Caspi.

Residindo atualmente em Londres, como professor visitante honorário do Health Services and Population Research Department – Institute of Psychiatry – Kings College (Universidade de Londres), Jair Mari fez, especialmente para a Ser Médico, uma entrevista inédita e reveladora sobre as pesquisas de Avshalom Caspi .

Como o seu trabalho se encaminhou para genética psiquiátrica?
Caspi: Em 1997, mudei-me para Londres, junto com minha colaboradora e esposa Terrie Moffitt, para desenvolver estudos sobre genética psiquiátrica, no Centro de Pesquisa em Psiquiatria Genética, Social e do Desenvolvimento, do Instituto de Psiquiatria. Ao iniciarmos nesse novo campo, percebemos que os relatos de conexões entre genes e doenças freqüentemente falhavam ao serem reproduzidas. Questionávamos se a falha ocorria devido à conexão estar condicionada a algum fator não observado, relacionado à causa da doença.

Durante uma viagem à África, nos ocorreu que esse fator que faltava podia ser o ambiente – ao constatar que na região quase todas as pessoas eram picadas por mosquitos, mas nem todas desenvolviam malária. Então, nos dedicamos ao estudo das interações gene-ambientais. Para doenças comuns que já têm causas ambientais e não-genéticas conhecidas, o risco de uma pessoa desenvolvê-las pode depender da combinação entre suscetibilidade genética e causas ambientais.

Nossas pesquisas forneceram as primeiras evidências da interação entre genes e ambiente em psiquiatria e, assim, provaram os seguintes princípios: 1) alguns genes de suscetibilidade influenciam a resposta cerebral a patógenos ambientais; 2) os efeitos de determinados genes em doenças psiquiátricas podem ser mais potentes do que se sabia até então, dentro de grupos de pessoas ambientalmente vulneráveis. Assim, nossa pesquisa se propôs a mapear genes em doenças com causas ambientais conhecidas, utilizando isso como ferramenta de estudos observacionais e experimentais para revelar a conexão entre o gene e o efeito da doença.

Quais são os pressupostos fundamentais para levantar uma hipótese genético-ambiental na etiologia de uma doença?
Caspi: Enquanto a maioria dos pesquisadores dessa área focaliza os efeitos genéticos em doenças psiquiátricas, nosso trabalho enfoca os efeitos genéticos na vulnerabilidade às causas ambientais. É uma diferença sutil, mas importante. O ponto de partida de nosso trabalho é o ambiente. Não sou um geneticista, mas comecei isso porque, após 50 anos de pesquisas comportamentais, os cientistas agora sabem muito sobre os riscos ambientais mais importantes para doenças mentais. Existe um pool de candidatos a fatores de risco ambientais para distúrbios anti-sociais, depressão e até para transtornos do espectro da esquizofrenia. Já para doenças como autismo, transtorno do déficit de atenção e hiperatividade, esse pool é mais limitado, mas sem dúvida há fatores ambientais operando – visto que a concordância dessas doenças altamente hereditárias não é perfeita em gêmeos monozigóticos. Entre as pessoas expostas às condições ambientais que as colocam em risco de desenvolver uma doença, por que algumas a desenvolvem e outras não? Será que a resposta pode ser encontrada em suas seqüências de DNA?

O senhor poderia explicar o polimorfismo associado ao estudo da genética?
Caspi: A palavra polimorfismo vem do grego, poli significa muito, e morfo, forma. Na genética, refere-se a disparidades na seqüência de DNA entre indivíduos, que levam a diferentes formas ou genótipos.

Como o estresse influencia a depressão? Como o senhor chegou à moderação por um polimorfismo do gene 5-HTT?
Caspi: Sabemos que eventos estressantes, especialmente perdas, ameaças e humilhações, precipitam a depressão. Mas é impressionante que muitas pessoas que vivem as mesmas experiências estressantes não ficam deprimidas. Esse é o desafio. Por que algumas pessoas ficam deprimidas e outras não ao confrontarem as mesmas situações? É possível que a vulnerabilidade ao estresse esteja codificada em nossos genes, literalmente, em nível de seqüência de DNA? Para estudar as origens da depressão, entre outras condições psiquiátricas, realizamos uma pesquisa longitudinal-epidemiológica, na qual acompanhamos grandes grupos de indivíduos durante sua vida, analisando sua saúde e desenvolvimento.

Uma dessas pesquisas é o Estudo Longitudinal de Dunedin (Dunedin Longitudinal Study), em que acompanhamos uma coorte de mil crianças desde o nascimento. Nós as avaliamos repetidamente ao longo de suas vidas e, mais recentemente, com a idade de 32 anos. Em 2003, descobrimos nessa amostra uma das causas da variabilidade de respostas ao estresse. Nossa pesquisa enfocou o sistema serotonérgico e, especialmente, a variação do gene humano que codifica o SERT, o controlador-mestre do refinamento da sinalização serotonérgica. O gene é o transportador de serotonina (5-HTT). A atividade de transcrição do gene transportador de serotonina é modulada pela variação do comprimento da região polimórfica – ligada ao gene transportador de serotonina.

A região reguladora possui duas formas diferentes, ou alelos. O alelo curto (“s”) no 5-HTTLPR é associado a menor eficiência de transcrição do promotor em comparação ao alelo longo (“l”). Descobrimos que indivíduos que têm um ou dois alelos curtos apresentam mais depressão, após eventos estressantes, do que indivíduos que possuem dois alelos longos. Em nossa equipe, nós escolhemos enfocar o trabalho nesses genes porque outros pesquisadores já haviam demonstrado como predizer as diferenças individuais nas respostas neurobiológicas às condições de estresse. Uma dica partiu da pesquisa com animais.

Por exemplo, para o transportador de serotonina, camundongos nocaute (knockout) mostraram uma resposta hormonal exagerada (ACTH plasmática e catecolamina) ao estresse, quando comparados com controles. Porém, não houve diferenças genotípicas entre animais não estressados. Outra dica partiu da pesquisa de neuroimagem humana. É conhecido que o processamento perceptivo de faces de medo envolve a amígdala. Porém, o mais surpreendente é que a ativação da amígdala em resposta aos estímulos que provocam medo varia em função do genótipo do transportador de serotonina. Especificamente, portadores de alelos curtos mostraram uma resposta maior da amígdala do que indivíduos com homozigose do ll.

Toda criança maltratada desenvolve um distúrbio de comportamento? Como a teoria gene-ambiente pode explicar o risco aumentado de criminalidade? Genótipos podem moderar a sensibilidade de crianças às adversidades do ambiente?
Caspi: Publicamos uma pesquisa sobre como a variação genética no gene MAOA pode influenciar, ou não, crianças maltratadas a se tornarem adultos anti-sociais. Em nosso estudo longitudinal, a taxa basal de distúrbios de comportamento entre homens foi de 20%. Entre as crianças expostas a maus-tratos, a taxa de distúrbios de comportamento foi de quase 50%. Mas perceba que metade das crianças maltratadas não desenvolveu um distúrbio de comportamento. Queríamos saber porque algumas crianças maltratadas correm risco de desenvolver distúrbios de comportamento, mas outras não – embora tenham vivido nas mesmas situações.

Descobrimos que uma diferença reside no gene MAOA. Especificamente, crianças maltratadas cujo genótipo conferia menor nível de expressão do MAOA desenvolviam distúrbios de comportamento, após os maus-tratos, mais freqüentemente do que crianças cujo genótipo conferia níveis mais altos do mesmo. O gene MAOA codifica a enzima homônima, a qual metaboliza os neurotransmissores relacionados à vitimização por maus-tratos e comportamento agressivo. Algumas pesquisas prévias mostraram, por exemplo, que drogas inibidoras da ação da enzima MAOA evitaram que animais se habituassem a estressores e os dispuseram a uma super-reatividade a ameaças. Estudos com ratos cujos genes MAOA foram deletados também mostraram altos níveis de neurotransmissores e comportamento agressivo, e a agressão foi normalizada com a restauração da expressão do gene MAOA.

Nosso trabalho com esse gene serviu como um ponto de partida para pesquisa em neuroimagem. Por exemplo, o professor Meyer-Lindenberg e seus colaboradores descobriram que indivíduos com a variante de baixa atividade do gene MAOA são caracterizados por uma amígdala hiper-responsiva durante uma excitação emocional e por uma hiper-reatividade do hipocampo quando orientados a reavivar memórias adversas. Aparentemente, existem diferenças genéticas importantes relacionadas a esse polimorfismo genético específico, que podem tornar algumas pessoas mais sensíveis aos efeitos dos maus-tratos.

Como começou a idéia de olhar para o polimorfismo funcional da Catecol-O-metiltransferase (COMT) e suas interações com o uso de canabis para despertar estados psicóticos?
Caspi: Evidências de pesquisas do mundo todo mostram que o uso de canabis é um fator de risco estatístico para o surgimento de psicose, indo de sintomas, como alucinações e ilusões, até distúrbios clinicamente significativos, como esquizofrenia. Obviamente, muitos usuários de canabis não desenvolvem nenhum desses sintomas. Isso nos sugere a hipótese de que alguns indivíduos podem ser geneticamente vulneráveis aos efeitos de canabis. Em nosso estudo epidemiológico, acompanhamos uma coorte desde a infância, antes do uso de canabis até o pico do período de risco de início de psicose, entre 25 e 30 anos.

Descobrimos que pessoas caracterizadas por uma variação específica do gene COMT mostraram maior risco subseqüente de sintomas psicóticos e transtornos do espectro da psicose quando consumiram canabis. É seguro dizer, hoje, que o uso de canabis é um fator de risco para o desenvolvimento de um estado psicótico?
Caspi: A prevalência de psicose do espectro da esquizofrenia em nosso estudo de coorte foi de 3%. Entre os adolescentes usuários de canabis o risco aumentou para 8%. E, entre os adolescentes usuários de canabis com esse polimorfismo genético específico, o risco cresceu para 15%. Mas perceba que isso significa que 85% dos adolescentes do estudo de coorte usuários de canabis não tiveram nenhum efeito adverso relacionado à psicose, mesmo quando tinham um “genótipo de risco”. Acredito que isso significa que as aplicações clínicas dessas descobertas provavelmente não são garantidas, mas a pesquisa pode se mostrar útil para o melhor entendimento do processo pelo qual a canabis pode influenciar na psicose. Entretanto, gostaria de apontar um ponto um pouco diferente.

A descoberta de que o uso precoce de canabis está relacionado ao risco de desenvolvimento de psicose tem chamado muita atenção. Contudo, o foco nessa conexão isoladamente ignora o fato de que fumar canabis não é ausente de riscos para a saúde. Temos feito estudos sobre os efeitos de canabis em diferentes aspectos da saúde. Nossas pesquisas, e a de outros grupos, têm documentado que o uso abusivo de canabis está relacionado a um maior risco de desenvolvimento de problemas psiquiátricos, respiratórios e até periodontites, que são a segunda maior causa de perda dos dentes, atrás das cáries.

O consumo de tabaco é um fator de risco conhecido para essa condição, devido ao efeito das toxinas absorvidas pelo sangue através dos pulmões. O uso de canabis provavelmente tem um efeito similar – especialmente por causa da inalação mais profunda e maior tempo de contato. Ainda neste ano, publicamos, no JAMA – Journal of the American Medical Association, que usuários abusivos de canabis correm um risco consideravelmente maior de desenvolver gengivites. Mesmo usuários de canabis que não fumavam tabaco desenvolveram gengivites. Isso sugere que o risco de periodontites causadas pelo uso de canabis não ocorre pela simples associação ao uso de tabaco. Portanto, a mensagem do nosso trabalho não é a de que o usuário vai ficar louco por causa da canabis, mas sim a de que o seu uso abusivo, especialmente durante o início da adolescência, traz muitos riscos à saúde e ao desenvolvimento do cérebro e do corpo.

Há estudos que foram capazes de reproduzir o polimorfismo do COMT?
Caspi: O trabalho mais interessante foi feito por um grupo de pesquisadores dos Países Baixos. Eles usaram um desenho experimental para estender a descoberta epidemiológica. Em um desenho transversal, duplo-cego e placebo-controlado, os sujeitos receberam placebo ou THC e, após a administração, foi medido o funcionamento cognitivo. Os resultados mostraram que a canabis debilitou a cognição, mas isso estava condicionado ao mesmo genótipo de COMT que nós estudamos. Isso é interessante porque documenta que algumas das principais características neuropsicológicas da psicose são afetadas pela combinação única desse genótipo com o uso de canabis.

Existe uma conexão entre essas descobertas e a teoria psicanalítica?
Caspi: Para surpresa de algumas pessoas, a resposta é sim. Os genes estão envolvidos em diversas funções cerebrais que afetam a nossa resposta ao ambiente. Considere um trauma infantil. Por que algumas pessoas são capazes de superar certas experiências enquanto outras ficam psicologicamente incapacitadas por elas? Uma possível resposta é a de que tais diferenças estão estreitamente relacionadas a como nossa memória é formada, consolidada e recuperada. E é provável que a memória e sua reconstrução – característica fundamental da teoria e terapia psicodinâmica – sejam influenciadas pela genética.

O senhor descobriu que certos endofenótipos determinam a vulnerabilidade para distúrbios específicos, desde que exista exposição a drogas ou situações adversas. Quais são as implicações dessas descobertas?
Caspi: Acredito que nossas pesquisas sobre interações gene-ambientais têm implicações na compreensão do público leigo sobre genética. O público é fascinado por avanços genéticos. Mas também está preocupado com tais estudos, especialmente os que se referem ao comportamento humano. Pesquisas mostram que as pessoas temem a genética porque implicitamente aceitam o determinismo genético. Mas as descobertas em torno das interações gene-ambientais fornecem evidências claras de que o determinismo genético está equivocado. Os genes não são causas inevitáveis de doenças.

Pelo contrário, o efeito dos genes depende de nosso ambiente e estilo de vida. Muitos desses ambientes e estilos de vida estão sob controle do homem. Assim, as recentes descobertas sobre interação gene-ambiente podem ajudar a apaziguar os temores de que a pesquisa genética é perigosa. E um público informado sobre conexões condicionais entre genes, saúde e comportamento é menos suscetível ao mau uso das descobertas genéticas. Ou seja, se você sabia que os genes não são deterministas, por que promoveria um experimento não ético ou até práticas eugenísticas?

Quais as intervenções preventivas e éticas que podem ser previstas?
Caspi: A pesquisa sobre interações gene-ambientais tem potencial para melhorar o progresso de futuras buscas de genes. Uma hipótese é a de que interações gene-ambientais desconhecidas podem ser responsáveis, em parte, pelo lento progresso das pesquisas em genética psiquiátrica. Isto porque tais interações tornam difícil a detecção de associações gene-doença. Pode ser que a maioria dos riscos genéticos dependa do ambiente, até ao extremo de que aquilo que os genes fazem é lapidar como responderemos às toxinas. Elas podem ser químicas (por exemplo, chumbo ou tabaco) ou psicológicas (estresse). Assim, talvez as pesquisas ou descobertas de genes tenham que levar em consideração o ambiente mais do que têm feito hoje. Ignorar esse fato pode ter prejudicado a habilidade dessa forma de entender a natureza.

Quais seriam as implicações dessas descobertas no treinamento de residentes de psiquiatria? Alguma dica sobre o que os futuros psiquiatras deveriam pesquisar e aprender?
Caspi: É prematuro pensar que a informação genética estará disponível em breve para a psiquiatria. Temos ainda um longo caminho a percorrer. Por enquanto, a ferramenta mais útil é o método do histórico familiar. Ela não é tão atraente quanto o exame genético, mas funciona. A coleta de dados do histórico familiar fornece aos médicos e pesquisadores informações vitais sobre a combinação de riscos de distúrbio ambientais e genéticos de um paciente.

Para a saúde pública, o histórico familiar pode ser útil na determinação de quais pacientes terão o prognóstico menos favorável. Por exemplo, entre as pessoas que sofrem depressão, distúrbios de ansiedade, dependência alcoólica e de drogas, o histórico familiar ajuda a determinar quais pacientes irão se recuperar das doenças, quais sofrerão maiores debilidades e quais serão mais suscetíveis aos de recursos de tratamento. Assim, ele ajuda a identificar os subgrupos com necessidades de intervenção primária ou precoce e aqueles que precisam de tratamento apropriado a distúrbios recorrentes e altamente incapacitantes.